Перший костел і монастир отців францисканців Святого Хреста знаходився у середмісті Львова при західному оборонному мурі міста, орієнтовно на місці будинку № 15 на вул. Театральній. У 1785 році внаслідок йозефінських реформ францисканців було виселено на передмістя. 1792 року підприємець Генріх Булла викупив у міста монастир і збудував при ньому залу для укладання торгових і фінансових угод під час традиційних щорічних «львівських контрактів», а також для проведення балів, або «редут». 1848 року храм (на той час уже театр) під час обстрілу міста було сильно пошкоджено і як наслідок — остаточно розібрано.
Ще за часів Речі Посполитої 23 червня 1617 року львівські радники видали акт про надання ордену францисканців ділянки за мурами міста Львова для заснування їхнього другого костелу на честь святого Антонія Падуанського та монастиря заради «більшої слави Божої». Їм було передано «на вічне користування та успадкування» ділянку під Винною Горою на Личакові — галицькому передмісті, відомому як Суха Воля.
Перший монастир та монастирські келії було збудовано з дерева у 1618-1630 роках, але під час облоги міста військами Богдана Хмельницького, у 1648 році, вони згоріли. Пізніше їх було відновлено, але у 1652 році будівлі знову згоріли.
Нове будівництво розпочали ченці-мінорити у 1669 році, спонсорував князь Костянтин Кшиштоф Корибут Вишневецький.
У 1718 році почали нове будівництво, яким займався син Костянтина Кшиштофа Януш Антоній Вишневецький. У 1739 році костел було освячено. У тих же роках було збудовано одноповерхові будівлі монастиря, а у північній частині утворено монастирський сад. Згідно національного реєстру пам’яток культурної спадщини костел святого Антонія споруджено у 1718 році.
Після проведених реконструкційних змін у 1765 році архітектором Франциском Кульчицьким вигляд костелу став наближеним до сучасного.
У 1784 році австрійський уряд ліквідував монастир, і сюди перенесли парафію з костелу святих апостолів Петра і Павла з Верхнього Личакова, оскільки той храм віддали Греко-Католицькій парафії. У монастирському крилі влаштували помешкання пароха та вікаріїв. У 1858-1860-х роках в приміщеннях монастиря перебувала тривіальна школа з притулком для хлопців.
У 1818 році перед храмом звели триаркову дзвіницю, а у 1830 – територію храму оточили муром. У 1885 році два крила колишніх монастирських приміщень розібрали і над південним крилом влаштували другий поверх. Відтак ціла споруда почала виконувати роль плебанії. У 1898-1904 роках до костелу добудовують присінок та бічні каплиці, а також по-новому облаштовують сходи з фігурою Матері Божої Непорочного Зачаття.
З приходом радянської влади, після Другої світової війни, костел святого Антонія залишився одним з двох діючих римсько-католицьких храмів Львова, які не були закриті для богослужінь. Але територія храму зменшилася: територію саду та плебанію передали у міську комунальну власність. Замість саду було влаштовано сквер, а плебанію в 1950 році передали науково-дослідному інституту поліграфічної промисловості, а з 1971 року розмістили дитячу музичну школу №4.
Після проголошення незалежності України до храму повернулись Отці Францисканці Конвентуальні (14 квітня 1995 року офіційно переданий під їхню опіку), частину території озеленили, на північному сході теперішньої території монастиря збудували господарську будівлю.
На початку 2011 року на території проводились археологічні розкопки, у результаті яких було знайдено фундаменти монастирських приміщень і встановлено, що парафіяльний будинок та храм св. Антонія становлять єдиний архітектурний комплекс.